Con la conquista del Regno di Napoli da parte degli Angiò, nel 1265, Arpino conobbe una significativa ripresa. A questo periodo risalgono infatti molte opere di fortificazione, tra le quali i torrioni e i castelli di Civitavecchia e di Civita Falconara.
Nel corso del XIV secolo fu feudo della famiglia degli Etendard e dei Cantelmi. Nel 1409 il re di Napoli Ladislao dAngiò-Durazzo le concesse il privilegio di città demaniale, sottraendola così alla giurisdizione feudale. Il sovrano vi stabilì anche una guarnigione militare, che si insediò nel castello ancora oggi denominato Castello di Ladislao, sovrastante la rocca di Civita Falconara. Il re trascorreva lunghi periodi nel castello arpinate, punto strategico per la difesa dei confini settentrionali del Regno.
Durante il conflitto tra Angioini ed Aragonesi (1458-1464), papa Pio II, celebre cultore del mondo classico, ordinò alle sue truppe di risparmiare dal saccheggio Arpino, sostenitrice degli Angiò, in memoria dei suoi due illustri cittadini, Cicerone e Caio Mario.
Dalla fine del XV secolo la città appartenne alla famiglia dei Marchesi dAvalos, e nel corso del Cinquecento vi soggiornò più volte Vittoria Colonna, moglie del marchese Francesco Ferrante dAvalos, poetessa, intellettuale, amica e confidente di Michelangelo Buonarroti.
Acquistata dai duchi Boncompagni nel 1583, entrò a far parte del territorio del ducato di Sora e vi rimase fino al 1796. I secoli XVII e XVIII videro la sua massima espansione economica e demografica, sostenuta dallo sviluppo delle sue manifatture laniere, grazie alle quali il nome di Arpino divenne celebre in tutta lEuropa del tempo come sinonimo di fervida città industriale. Sorsero e prosperarono lanifici allavanguardia per le tecniche di lavorazione, e pressoché tutta la popolazione fu impegnata nellattività produttiva. Divenne inoltre un rinomato centro di cultura e di istruzione, dove fiorì un eccellente collegio gestito dai padri Barnabiti.
